Differenze di genere nella risposta alle infezioni

Contro i virus… gli uomini sono il “sesso debole”. Un gruppo di ricercatori guidato da Anna Teresa Palamara - ricercatrice presso il Dipartimento di Sanità pubblica e malattie infettive a Sapienza Università e membro della Direzione Scientifica dell’Istituto Pasteur di Roma - ha studiato cosa rende gli uomini più suscettibili a infezioni virali rispetto alle donne. Lucia Nencioni è parte del team della Sapienza che ha condotto lo studio. Il lavoro, effettuato in collaborazione con Gabriella Torcia dell’Università di Firenze e con i ricercatori dell’Università Tor Vergata e dell’Istituto San Raffaele di Roma, è pubblicato su Plos One*.

 

Le donne si liberano più velocemente dei microrganismi patogeni rispetto agli uomini; sembra perciò siano dotate di “poteri” immunologici speciali. Si tratta, tuttavia, di una vera e propria arma a doppio taglio: se eccessivamente alta o prolungata, la risposta antivirale tipica del genere femminile può causare patologie croniche o autoimmunitarie. Il continuo stato infiammatorio necessario a tenere a bada le infezioni, infatti, non giova all’organismo e, probabilmente, rappresenta uno dei motivi per cui le donne sono più suscettibili alle malattie autoimmuni rispetto agli uomini.

 

La risposta immunitaria ai virus è iniziata dall’interazione dei microrganismi con dei recettori (i Toll Like Receptor - TLR) presenti sulla superficie delle cellule dell’immunità innata. I TLR riconoscono motivi molecolari comuni a numerosi patogeni e, una volta che vi entrano in contatto, scatenano una risposta cellulare caratterizzata dalla produzione di citochine pro e anti infiammatorie.

 

Gli studiosi guidati da Anna Teresa Palamara hanno effettuato una ricerca per capire le basi della differente risposta alle infezioni da parte di uomini e donne. A tal scopo, hanno confrontato le citochine prodotte dalle cellule del sangue periferico di donatori di sesso femminile e maschile, in seguito a stimolazione con due diversi tipi di virus (capaci di attivare diversi TLR). Per questo esperimento sono stati utilizzati il virus dell’influenza (in rappresentanza dei virus a RNA) e l’Herpes virus (virus a DNA). Tale analisi ha svelato che le maggiori differenze fra uomini e donne riguardano la produzione di una specifica citochina, l’interleuchina 10 (IL-10). IL-10 svolge un’importante funzione di tamponamento per evitare che, una volta debellato il virus, l’organismo continui a far lavorare attivamente il sistema immunitario.

 

La produzione di IL-10 da parte delle cellule stimolate dal virus dell’influenza è circa quattro volte superiore negli uomini che nelle donne. Sembra quindi che alla reazione immunitaria maschile venga imposto un “freno” più forte rispetto a quanto si verifica negli individui femmina. Questo potrebbe spiegare perché, in confronto alle donne, gli uomini siano meno “abili” nel combattere il virus. I livelli di produzione dell’IL-10 non sembrano, in caso di influenza, dipendere direttamente dagli ormoni sessuali. Per quanto riguarda l’infezione da Herpes simplex, invece, i ricercatori hanno osservato che, nel caso di stimolazione di uno specifico recettore (TLR9), la minore produzione di IL-10 si registra quando le donne sono in età riproduttiva ma non dopo la menopausa, quando si verifica una forte riduzione nella produzione di ormoni femminili dalle ovaie. Questi risultati sostengono l’ipotesi che, in alcuni casi, gli ormoni sessuali possano modulare la risposta dei recettori TLR ai virus a DNA.
In conclusione, i ricercatori suggeriscono che una diversa produzione di interleuchina 10 possa contribuire alle maggiore “resistenza” delle donne alle infezioni virali. Ma questa potrebbe anche essere un’arma a doppio taglio e scatenare fenomeni di autoimmunità. Gli studi proseguono…

 

* M. G. Torcia, L. Nencioni, A. M. Clemente, L. Civitelli, I. Celestino, D. Limongi, G. Fadigati, E. Perissi, F. Cozzolino, E. Garaci, A.T. Palamara “Sex Differences in the Response to Viral Infections: TLR8 and TLR9 Ligand Stimulation Induce Higher IL10 Production in Males” PlosOne Giugno 2012

 


 

Farmaci: una questione di genere
La ricerca per sviluppare farmaci sicuri ed efficaci ha troppo a lungo trascurato le donne. Eppure, gli effetti di un farmaco su un organismo variano in base al genere. La letteratura scientifica internazionale sta finalmente dando peso alle differenti risposte terapeutiche fra uomini e donne ed è in corso un cambiamento per diffondere la cultura di genere in ambito farmaceutico

 

Intervista a Flavia Franconi (Dipartimento di scienze biomediche dell’Università di Sassari), presidente del Gruppo Italiano Salute e Genere (GISeG)

 

Prof.ssa Franconi, in quali fasi dello sviluppo del farmaco si osserva maggiore disparità di genere? Il genere femminile è da sempre stato trascurato in tutte le fasi di sperimentazione del farmaco. Già in fase preclinica - quando si testano gli effetti di una sostanza sull’organismo (farmacocinetica, farmacodinamica) – il modello sperimentale animale di genere maschile è nettamente più utilizzato rispetto a quello di genere femminile. In media, il rapporto è di 5 topi maschio contro 1 topo femmina. Similmente, in fase clinica, le donne sono molto meno rappresentate rispetto agli uomini, soprattutto nelle prime fasi della sperimentazione, quelle in cui si controlla in che modo l’organismo assorbe e metabolizza il principio attivo (farmacocinetica). A rallentare la sperimentazione sulle donne sono state, tra l’altro, due tragedie avvenute negli anni ‘50 e ’60. Il talidomide – somministrato a donne in gravidanza per contrastare la nausea – ha causato gravi malformazioni in numerosi bambini. Il dietielstilbestrolo – un estrogeno di sintesi usato come antiabortivo – è invece poi risultato cancerogeno, soprattutto per la prole femminile. Questo deve fare riflettere sull’importanza della farmacovigilanza: si rischia molto a non fare le opportune analisi di genere sin dalle primissime fasi della sperimentazione, prima dell’immissione in commercio di una nuova molecola. Solo recentemente la sperimentazione che coinvolge le donne è aumentata negli studi di fase III - quando si valuta l’efficacia terapeutica di una sostanza su una popolazione di malati. In alcuni ambiti, però, le donne continuano a non essere sufficientemente arruolate, per esempio nell’oncologia non genere specifica (cancro del colon o del polmone) o nelle malattie cardiovascolari - tra le principali cause di morte nel mondo occidentale.

 

Quali sono gli effetti sulla salute e sull’economia generale? Quando si mette in commercio un principio attivo la cui farmacocinetica è stata testata solo sull’uomo, e questo avviene se non si arruolano le donne, si rischia di compromettere gravemente la salute della popolazione femminile. Di fatto, le donne sono ricoverate molto più spesso rispetto agli uomini per eventi avversi ai farmaci e questo influisce pesantemente sull’economia del sistema sanitario nazionale. Praticare medicina di genere significa perciò salvaguardare la salute di tutti e ciò può aumentare la sostenibilità delle cure

 

Si parla sempre di più delle differenze di genere in medicina. Quali sono i motivi di questa crescente presa di coscienza?
Da un lato è in atto un’opera di sensibilizzazione a cui hanno preso parte medici e giornalisti. Abbiamo calcolato che il progetto gender dissemination promosso dal GISeG ha raggiunto dieci milioni di persone in Italia. Ora che il sistema nazionale sanitario è stato allertato, i medici vogliono essere informati e a loro volta informare del problema. Questo è il primo e fondamentale step per arrivare alla pratica della medicina di genere. Non solo, nel frattempo la ricerca ha fatto passi da gigante, trovando sempre più differenze nella risposta ai principi attivi. Era noto da tempo che, a causa delle differenze di metabolismo, il viaggio di un farmaco dentro l’organismo non è lo stesso per l’uomo e per la donna; quello che scopriamo oggi è che le disuguaglianze interessano anche i targets – cioè i bersagli dove il farmaco va a funzionare. Ciò è dovuto alla diversa fisiologia cellulare fra i generi. Così, con il procedere della ricerca, siamo destinati a vedere aumentare sempre più le distinzioni fra uomo e donna.

 

Come ci si sta attrezzando in ambito regolatorio per diffondere la cultura di genere?
A livello mondiale, le autorità regolatorie del farmaco hanno cominciato a rendere obbligatoria la sperimentazione preclinica e clinica in entrambi i generi, inoltre le case farmaceutiche sono chiamate a elaborare i dati separatamente, così da evidenziare le eventuali differenze. In questo senso, i Paesi più avanti sono gli USA, il Canada e l’Australia. In Europa si è ancora un po’ indietro: si fa presente di tenere conto del genere femminile ma ci sono meno raccomandazioni rispetto agli USA. Oltre all’istituzione di nuovi protocolli, però, bisogna fare sì che le donne siano messe nelle condizioni di poter partecipare agli studi clinici: anche per il loro ruolo di madri e caregivers, infatti, hanno meno tempo a disposizione rispetto agli uomini. Bisogna perciò trovare dei sistemi per andare incontro alle necessità oggettive della donna, per esempio inviando personale infermieristico per una “sperimentazione a domicilio”. Va aggiunto, però, che oltre all'analisi differenziata della popolazione femminile e maschile, si deve ulteriormente procedere a una stratificazione per classi di età, essendo queste ultime fonte di ampia variabilità di risposta alle terapie. La medicina di genere, dopotutto, è il primo passo verso una medicina ad personam, attenta alle necessità del singolo individuo.

 


 

Pari opportunità di salute? Occhio alle differenze di genere!
Introduzione alla medicina di genere. Il primo di una serie di articoli divulgativi dedicati a questa nuova frontiera della medicina: è l’iniziativa di Istituto Pasteur di Roma per diffondere la cultura di genere

 

Un uomo e una donna, in salute e in malattia… sono diversi. Eppure, sin dagli albori della medicina si è dato per scontato che diagnosi e trattamenti efficaci per la popolazione maschile fossero altrettanto validi per quella femminile. Un errore che ha discriminato soprattutto le donne che, troppo spesso, non hanno potuto usufruire di cure adeguate. Oggi, a “separare” l’uomo e la donna, prestando finalmente attenzione a ciò che li rende differenti dai punti di vista biologico, funzionale, psicologico e culturale, ci pensa la medicina di genere. Si tratta di un importante passo avanti verso il miglioramento dell’adeguatezza della ricerca e della pratica medica di cui la formazione dei futuri medici, e l’informazione in generale, devono tenere conto: perché dare peso alle disuguaglianze di genere, in medicina, significa offrire a tutti pari opportunità di salute.

 

Alcune patologie si manifestano con frequenza e modalità diverse nella popolazione femminile e in quella maschile. Uomini e donne, inoltre, non rispondono ugualmente alle cure: un farmaco che funziona per un genere può invece avere effetti collaterali anche gravi per l’altro. Eppure, da sempre, la componente femminile non è adeguatamente rappresentata negli studi sperimentali condotti per valutare l’efficacia e la sicurezza dei farmaci. A cosa è dovuta questa “svista”? La popolazione femminile rappresenta un soggetto scomodo negli studi clinici per diversi motivi, non solo di ordine culturale. Prima di tutto, ci sono da considerare i fattori biologici: i cambiamenti ciclici nell’assetto ormonale e le possibili interferenze dovute all’assunzione di farmaci contraccettivi rendono il genere femminile un campione estremamente eterogeneo. Va poi valutato il fattore economico: allargare gli studi alla popolazione femminile significa andare incontro a un numero maggiore di analisi e a costi più importanti, anche in termini assicurativi. Nel tempo, però, questo essere escluse dagli studi clinici ha danneggiato le donne: farmaci risultati sicuri per il genere maschile si sono infatti rivelati estremamente dannosi per la salute della donna o del feto, comportando la loro rimozione dal mercato e quindi anche un grave spreco economico.

 

La medicina di genere nasce proprio per correre ai ripari e garantire a tutti pari opportunità di salute. Anche per questo l’Istituto Pasteur di Roma vuole contribuire a diffondere la cultura di genere: in una serie periodica di articoli divulgativi, descriveremo i cambiamenti in corso nel modo di curare la persona e come, in Italia e nel mondo, si stia lavorando per definire nuove linee di condotta per la sperimentazione dei farmaci. Vedremo che le differenze di genere non si limitano all’apparato sessuale e riproduttivo ma interessano, tra l’altro, anche il cuore, la circolazione, il metabolismo dell’osso e il sistema immunitario. Le malattie autoimmuni, per esempio, tendono a colpire in misura significativamente maggiore le donne rispetto agli uomini e le patologie cardiovascolari (che si manifestano con frequenza superiore nella donna dopo la menopausa) si presentano con sintomi diversi a seconda del genere. La disuguaglianza di genere si osserva a livello cellulare: in seguito a stress (come quello indotto da farmaci) le cellule della femmina (XX) vanno incontro a un destino differente da quelle del maschio (XY). Uomini e donne, infine, non solo rispondono diversamente ai farmaci, ma anche alle sostanze naturali assunte con il cibo o gli integratori alimentari (come nel caso dei fitoestrogeni contenuti nella soia).
Ora che si è diretti verso una medicina più attenta all’individuo femminile, attenzione, però, a non commettere l’errore opposto: la medicina di genere non deve essere vista esclusivamente come la medicina per le donne. Il rischio per la popolazione maschile di incorrere in malattie che colpiscono con maggiore frequenza il genere femminile (come il cancro al seno e l’osteoporosi) è troppo spesso trascurato. La medicina di genere, invece, aspira a essere egualitaria e quindi a curare ogni individuo (uomo o donna) al meglio.

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